La leucémie myéloïde chronique

LA PATHOLOGIE

La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une hémopathie maligne appartenant au groupe des syndromes myéloprolifératifs. Ces derniers ont en commun une hyperproduction chronique d’une ou plusieurs lignées myéloïdes, lignées évoluant vers les globules blancs (les polynucléaires), les globules rouges ou les plaquettes. Dans la LMC, la prolifération maligne prédomine sur la lignée des polynucléaires (neutrophiles, éosinophiles, basophiles, encore appelés granulocytes).

La LMC est le résultat d’une anomalie génétique qui apparaît dans les cellules souches de la moelle osseuse. Elle est connue sous le nom de chromosome Philadelphie (Ph1). Ce dernier comporte une séquence de gène anormale appelée BCR-ABL qui code pour une protéine à activité enzymatique de type tyrosine-kinase. Les raisons de l’apparition du chromosome de Philadelphie ne sont pas connues. Cette anomalie génétique n’est pas héréditaire. L’exposition au benzène ou aux radiations ionisantes est un facteur favorisant.

Signes cliniques

L’évolution naturelle (sans traitement ou sous hydroxyurée) de la maladie se fait classiquement en 3 phases.

> La phase chronique dure 4 à 5 ans en l’absence de traitement. Elle est pas ou peu symptomatique : fatigue, perte de poids modérée. Parfois une splénomégalie est présente (augmentation du volume de la rate). D’autres symptômes liés à l’excès de globules blancs sont possibles (voir infographie, p. 34).

– La phase accélérée correspond à une progression de la pathologie et aboutit à la phase blastique en 3 à 18 mois. L’état général du patient se détériore avec fièvre, sueurs inexpliquées, amaigrissement.

– La phase blastique, encore appelée « crise blastique » ou « transformation aiguë » réalise un tableau de leucémie aiguë. Le décès survient en quelques mois.

Diagnostic

Dans 85 % des cas, la LMC est diagnostiquée en phase chronique, et de manière souvent fortuite (> 50 % des cas en France) : une numération formule sanguine réalisée dans le cadre d’un bilan de santé révélant une hyperleucocytose.

> Le diagnostic est confirmé par la mise en évidence du chromosome de Philadelphie : ponction sternale de moelle osseuse permettant la réalisation du caryotype, ou par des examens plus sensibles utilisés également pour révéler les séquences BCR et ABL (hybridation in situ fluorescente ou FISH) et pour quantifier l’anomalie (technique RT-PCR : Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction).

> Des examens complémentaires sont effectués et notamment les typages HLA du patient et de sa fratrie en prévision d’une éventuelle allogreffe.

Par ailleurs, au moment du diagnostic, des scores pronostiques sont établis permettant d’évaluer les chances pour le patient de « non-progression » de la maladie. L’un des scores classiquement utilisé, celui de Sokal, prend en compte l’âge et le sexe du patient, la taille de la rate, le pourcentage de blastes sanguins, la numération plaquettaire, et l’hématocrite chez le sujet jeune.

Évolution

Dans l’immense majorité des cas, en dehors de l’allogreffe, il n’est pas possible de guérir la leucémie myéloïde chronique. Toutefois, grâce aux inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK), la plupart des patients restent en phase chronique « contrôlée ». Beaucoup n’évolueront jamais vers une leucémie aiguë. Chez un certain nombre de malades, une résistance au traitement peut survenir : elle a généralement pour origine des mutations de la kinase BCR-ABL.

LE TRAITEMENT

Le traitement a pour but de prévenir la progression de la maladie vers la transformation aiguë en stabilisant le patient en phase chronique ou, en cas de signe de progression, en rétrogradant rapidement la maladie en phase chronique.

Stratégie thérapeutique

> Le traitement de première ligne fait appel aux inhibiteurs de tyrosine kinase, imatinib (Glivec), dasatinib (Sprycel), nilotinib (Tasigna). Le dasatinib et le nilotinib ont une affinité beaucoup plus forte que l’imatinib pour la kinase BCR-ABL, ce qui explique qu’ils soient actifs sur des mutants BCR-ABL, à la différence de l’imatinib. Une surveillance hématologique rapprochée est effectuée en début de traitement, puis tous les 3 mois. Le suivi comporte aussi une surveillance hépatique régulière et, selon le cas, cardiaque, pulmonaire et vasculaire (épanchements pleuraux, thromboses artérielles).

Dans les formes très hyperleucocytaires et symptomatiques, l’utilisation d’un antinéoplasique, généralement l’hydroxycarbamide (ou hydroxyurée), est nécessaire avant l’instauration de l’ITK pour faire diminuer l’hyperleucocytose et éviter ainsi des complications graves comme des thromboses.

> En cas de réponse insuffisante ou de progression de la maladie, plusieurs options sont possibles : augmentation de la posologie de l’ITK, changement d’ITK, association à l’interféron alpha (Roféron-A, Introna ou formes retard hors AMM : peginterféron – Pegasys, Viraféronpeg) ou à la chimiothérapie (cytarabine, hydroxycarbamide, voire busulfan).

> Place de l’allogreffe de moelle osseuse : en raison d’un taux de mortalité non négligeable, la greffe de moelle osseuse n’est généralement indiquée que dans les phases avancées de la maladie ou en cas de risque élevé de progression de la maladie, notamment chez un sujet jeune.

Conseils aux patients sous ITK

> L’observance est essentielle pour maintenir l’efficacité du traitement. Celui-ci ne doit pas être arrêté, même en cas de maladie indétectable (excepté dans le cadre d’un essai clinique) sauf pour raisons médicales (anesthésie générale, introduction d’un traitement qui peut induire une interaction médicamenteuse, survenue d’une grossesse inopinée…), et seulement pour une courte période.

> La plupart des effets indésirables se résorbent avec le temps, mais parfois seulement après plusieurs mois.

> L’automédication en général doit être déconseillée car les ITK sont à l’origine de nombreuses interactions médicamenteuses (pas de millepertuis ni de jus de pamplemousse…). En cas de crampes douloureuses ou de douleurs musculaires, la prise de paracétamol doit être évitée ou doit rester très ponctuelle pour ne pas majorer la toxicité hépatique des ITK. L’administration d’AINS (type ibuprofène) est préférable.

> Une prise de poids et/ou l’apparition d’œdèmes périphériques (jambes, paupières…) doit être rapidement signalée au médecin : un traitement diurétique pourra, si nécessaire, être initié.

> Une photoprotection est recommandée en cas d’exposition au soleil (vêtement couvrant, protection solaire), notamment sous imatinib.

> Les troubles gastro-intestinaux et les réactions cutanées (type prurit, fréquent sous nilotinib en début de traitement) relèvent de traitements symptomatiques : antinauséeux, antidiarrhéiques, antihistaminiques H1.

> Une contraception efficace est nécessaire chez les femmes sous ITK. Tout désir de grossesse doit être programmé avec l’hématologue car le traitement par ITK devra être interrompu et remplacé par l’interféron alfa, qui n’induit pas de malformations.