Traitements du diabète

DEUX TYPES DE DIABÈTE

De type 1 (DT1) ou de type 2 (DT2), le diabète se caractérise par une élévation anormale chronique de la concentration de glucose dans le sang (hyperglycémie).

Le diabète de type 1

Il est provoqué par la destruction auto-immune des cellules bêta des îlots de Langherans du pancréas qui sécrètent l’insuline. L’hyperglycémie apparaît lorsque 80 à 90 % des cellules bêta ont été détruites, quelques mois à quelques années après le début de la réaction auto-immune.

Le diabète de type 2

Il associe une insulinorésistance à une sécrétion d’insuline diminuée à cause d’un épuisement des cellules bêta des îlots de Langherans du pancréas fortement sollicitées (voir L’ILM n°280). L’hyperglycémie survient lorsque la production d’insuline devient insuffisante face à une augmentation des besoins des tissus périphériques.

LES COMPLICATIONS DU DIABÈTE

À long terme (dix-quinze ans), l’hyperglycémie provoque des complications dégénératives, principales causes de mortalité du diabète. Les complications microangiopathiques entraînent rétinopathie, néphropatie (glomérulopathie) et neuropathie. Les complications macroangiopathiques provoquent des maladies coronariennes et vasculo-cérébrales, ainsi que des artériopathies périphériques (voir L’ILM n°280). Les complications aiguës du diabète sont le coma acidocétosique et le coma hyperosmolaire, lié à une déshydratation massive (voir la partie Savoir faire “Prévenir le coma hyperosmolaire”).

OBJECTIFS DU TRAITEMENT DU DIABÈTE

Il vise à maintenir une glycémie dans des valeurs permettant de prévenir les complications tout en évitant les risques d’hypoglycémie :

→ pour le DT1, le traitement doit compenser la carence en insuline par une insulinothérapie mise en route dès le diagnostic posé. L’apport extérieur d’insuline est vital ;

→ pour le DT2, l’amélioration de l’insulinorésistance et de l’insulopénie passe par l’activité physique, un régime hypocalorique en cas de surcharge pondérale (voir L’ILM n°280), des antidiabétiques oraux et, parfois, une insulinothérapie.

OBJECTIFS GLYCÉMIQUES

L’hémoglobine glyquée (HbA1c)

Sa valeur est exprimée en pourcentage de l’hémoglobine totale (valeurs normales entre 4 et 6 %). Une HbA1c à 6 % correspond à une glycémie moyenne de 1,20 g/l. Pour 1 % supplémentaire de HbA1c, on ajoute 0,30 g/l. Les objectifs glycémiques sont fixés avec le médecin pour chaque patient et réévalués dans le temps en fonction du type de diabète, du traitement, de l’âge du patient, des complications et des pathologies éventuellement associées.

Diabète de type 1

Un objectif raisonnable pour la prévention de la microangiopathie diabétique serait une HbA1c inférieure à 7,5 %, soit une moyenne glycémique inférieure à 1,50 ou 1,60 g/l. En effet, l’amélioration de 1 % de l’HbA1c permet une diminution du risque d’apparition ou d’aggravation de la microangiopathie d’environ 30 %, mais la recherche d’une valeur inférieure à 7 % augmente alors la fréquence des hypoglycémies sévères.

Diabète de type 2

Un taux d’HbA1c aux alentours de 7 % doit être recherché. Une HbA1C inférieure à 6,5 % au début de la maladie (soit une moyenne glycémique < 1,40 g/l), avec des glycémies préprandiales inférieures à 1,20 g/l et des glycémies postprandiales inférieures à 1,80 g/l, permettrait de préserver les cellules à insuline. Cet objectif doit être réévalué lorsque le diabète est ancien, compliqué, et chez les personnes âgées (voir encadré de la page ci-contre).

STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE DANS LE DT2

→ Les mesures hygiéno-diététiques seules sont envisageables en début de prise en charge. « Éviter un traitement médicamenteux peut être un facteur supplémentaire de motivation pour appliquer des mesures hygiéno-diététiques », constate le professeur Agnès Hartemann dans le service de diabétologie du CHU de la Pitié-Salpêtrière (AP-HP). « Toutefois, la prescription d’un médicament luttant contre la résistance dès le début permet de préserver l’insulinosécrétion plus longtemps. En pratique, chaque situation est évaluée au cas par cas », ajoute la spécialiste.

→ Les antidiabétiques oraux sont nécessaires en cas d’échec après trois à six mois de mesures hygiéno-diététiques bien conduites.

→ Le traitement par insuline se conçoit si l’équilibre diététique associé à une activité physique et aux autres hypoglycémiants à doses maximales ne permet pas de stabiliser la glycémie (HbA1c > 8 %) après six mois de traitement.

PASSAGE À L’INSULINE DANS LE DT2

Objectifs

→ Protéger des complications du diabète le patient ayant une espérance de vie de dix ans ou plus dès que l’HbA1c dépasse 7 %.

→ Pour un patient très âgé, il est important de lui éviter la soif, les urines abondantes et la fatigue, et ce, afin de réduire le risque de déshydratation et de coma.

Choix du traitement

→ Association aux antidiabétiques oraux (ADO) : le plus souvent, le traitement par metformine est maintenu, associé à une injection quotidienne d’insuline pour prévenir le risque d’hypoglycémie et la surcharge pondérale (dues à l’insuline).

→ Recours à des insulines rapides peut être utile avant le repas du soir (pour une glycémie < 1,60 g/l au coucher) ou le matin pour contrôler une éventuelle hyperglycémie après le petit déjeuner.

Tester les effets indésirables

L’essai d’un traitement par insuline pendant quelques semaines ou mois peut être arrêté si :

→ trop de malaises par hypoglycémie (“normal” : une fois par mois ou par trimestre) ;

→ prise de poids (le plus souvent inférieure à 5 kg), surtout avec une glycémie élevée. Sachant que « des études montrent qu’avec la mise en place d’une activité physique et de mesures diététiques, l’insuline est efficace sans entraîner de prise de poids », fait remarquer le professeur Hartemann. Les adaptations alimentaires restent les mêmes qu’avant l’introduction de l’insuline dans le traitement.

LES ANTIDIABÉTIQUES ORAUX (ADO)

Ils ne sont utilisés que dans le diabète de type 2.

Les sous-classes

Les biguanides (metformine)

Les biguanides améliorent la sensibilité des tissus à l’insuline (muscles, foie) et donc l’utilisation du glucose. La metformine en monothérapie est le médicament de première intention en l’absence de contre-indication, particulièrement en cas de surcharge pondérale. « C’est un traitement de la résistance à l’insuline, ce qui est le plus performant pour équilibrer le diabète le plus longtemps possible, sans insuline. De plus, sa sécurité d’emploi est totale et elle permet de perdre un peu de poids », précise le professeur Agnès Hartemann.

En cas d’oubli constaté rapidement (1 à 2 heures après), le comprimé peut être pris entre les repas. En cas d’oubli constaté plus tardivement, attendre la prise suivante. Ne pas doubler la dose, même en cas d’oubli, pour ne pas provoquer nausées et diarrhées.

Les sulfamides hypoglycémiants

Les sulfamides hypoglycémiants ou “aryl-sulfonyl-urées” stimulent la sécrétion d’insuline par les cellules bêta des îlots de Langerhans. Ils ne sont hypoglycémiants qu’en présence d’un pancréas fonctionnel. En cas d’oubli, prendre la dose suivante au cours du repas. Ne pas augmenter les doses.

Les glinides

Ils ont une action similaire à celle des sulfamides hypoglycémiants en stimulant la sécrétion d’insuline par le pancréas, avec une durée d’action plus courte.

En cas d’oubli, attendre la prise suivante.

Les inhibiteurs des alpha-glucosidases

Ils retardent l’absorption des glucides alimentaires et réduisent l’hyperglycémie postprandiale.

Les inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)

Les inhibiteurs de la DPP-4 (sitagliptine, vildagliptine et saxagliptine) prolongent l’action des hormones physiologiques sécrétées au cours d’un repas en inhibant leur enzyme de dégradation (voir encadré “les incrétines” en page suivante). Ils agissent principalement sur la glycémie postprandiale. « Dans l’attente des futures recommandations de la Haute Autorité de santé, les inhibiteurs de la DPP4 ont l’AMM en deuxième intention après la metformine mais sont réservés à des cas particuliers dans les recommandations internationales », souligne Agnès Hartemann.

En cas d’oubli, il faut attendre le lendemain.

L’association d’ADO

L’association d’ADO en bithérapie ou trithérapie est possible en cas d’échec des monothérapies après trois à six mois. Dans ce cas, une diminution des doses de sulfamides hypoglycémiants et de répaglinide (Novonorm) est préconisée pour limiter le risque d’hypoglycémie. Certaines spécialités proposent une association de deux principes actifs (voir tableau ci-dessous).

Les médicaments

Ils sont listés dans le tableau de la page ci-contre.

Les analogues du GLP-1

L’exénatide et le liraglutide “miment” l’action du GLP-1, Glucagon Like Peptide-1 (hormone qui favorise la libération d’insuline), avec une durée d’action plus longue. La sécrétion d’insuline est augmentée, celle du glucagon diminuée, la vidange gastrique ralentie et l’absorption du glucose abaissée. Ils sont présentés sous forme de stylo pour injection sous-cutanée (abdomen, cuisse, bras) et réservés aux patients qui ont un problème majeur de prise de poids.

En cas d’oubli, sauter la prise.

Risque d’hypoglycémie liée aux ADO

→ Sulfamides hypoglycémiants : l’hypoglycémie est l’effet indésirable le plus fréquent et le plus grave. Elle est favorisée par une insuffisance rénale et/ou hépatique (par accumulation de sulfamides), une activité physique inhabituelle, une alimentation insuffisante ou déséquilibrée, par la prise d’alcool ou de certains médicaments (bêtabloquants, Imao, etc.), ou par surdosage.

→ Metformine seule : le risque d’hypoglycémie est exceptionnel.

→ Répaglinide (Novonorm) : l’hypoglycémie est liée aux habitudes alimentaires, à la posologie, à la pratique d’un exercice physique ou d’un stress. Elle est fréquente lors de la prise du médicament en dehors des repas. En l’absence de repas, pas de prise.

→ Analogues du GLP-1 : les cas d’hypoglycémie majeure ont principalement été observés en cas d’association à un sulfamide hypoglycémiant.

LES INSULINES

Mécanisme d’action

Les insulines régulent le métabolisme glucidique et diminuent la glycémie :

→ en stimulant la captation périphérique du glucose, en particulier par le muscle squelettique et par le tissu adipeux ;

→ et en inhibant la production hépatique de glucose (glycogénolyse).

Les différentes insulines

Les insulines humaines

Les insulines thérapeutiques dites “humaines” ou ordinaires ont la même composition que l’insuline humaine endogène (Actrapid Penfill, Umuline Rapide, Insulatard NPH Flexpen…). Ce sont des insulines rapides ou intermédiaires.

Insulines analogues

→ Les insulines analogues rapides (insuline asparte, insuline lispro, insuline glulisine…) sont absorbées plus rapidement après l’injection sous-cutanée grâce à une structure chimique différente. Elles permettent une action plus rapide et une administration, immédiatement avant ou après le repas (uniquement en sous-cutanée, et jamais en intraveineuse).

→ Les analogues d’action prolongée permettent une action plus longue et plus régulière (pas de pic plasmatique). Elles limitent le risque d’hypoglycémie nocturne.

EFFETS INDÉSIRABLES DES INSULINES

→ Hypoglycémies.

→ Prises de poids.

→ Lipodystrophies aux points d’injection causées par des injections répétées sur un même site, diminuant ainsi la diffusion de l’insuline injectée.

→ Hypersensibilités locales (rarement générales).

Durées d’action

Les insulines rapides

Les insulines humaines rapides (Actrapid, Umuline Rapide ou Insuman Rapid) ont un délai d’action de 15 à 30 minutes pour une durée d’action de 4 à 6 heures. Elles sont administrées environ 15 minutes avant les principaux repas pour reproduire le pic d’insuline physiologique postprandial. Les analogues de l’insuline rapide, Humalog (insuline Lispro), Novo Rapid (insuline Aspart) et Aprida (insuline Glulisine), ont un délai d’action plus rapide, de l’ordre de 10 à 15 minutes pour une durée d’action comprise entre 3 et 5 heures.

Les insulines d’action intermédiaire

Elles combine une action rapide, 30 à 60 minutes après l’injection, et un effet prolongé grâce à l’association de l’insuline à un produit “retard” (protamine, etc.). L’ajout de cristaux de Protamine (substance retard) dans les insulines protaminées ou insulines NPH (pour Neutral Protamin Hagedorn) permet d’étendre les effets sur 12 à 24 heures (Insulatard, Umuline NPH ou Insuman Basal). L’action maximale, vers la 6^e heure après l’injection, décroît progressivement entre la 6^e et la 12^e heure.

Les insulines lentes ou d’action prolongée

Ce sont exclusivement des insulines analogues (Lantus ou Levemir) qui agissent au bout de 2 heures pour une durée d’environ 24 heures (pour Lantus, beaucoup moins longue pour Levemir), avec une action qui décroît progressivement entre la 12^e et la 24^e heure. Utilisées dans le cadre d’un schéma de type basal/bolus, elles sont administrées une ou deux fois par jour en fonction des besoins du patient.

Les insulines mixtes

Ces préparations combinent deux types d’insulines : une insuline lente et une insuline rapide. Elles permettent à la fois un effet rapide en postprandial grâce à l’insuline rapide, et un effet prolongé pour maintenir un taux suffisant d’insuline entre les repas.

→ Mélanges d’insuline rapide (ou ordinaire) et d’insuline lente (NPH) : Mixtard, Insuline Profil ou Insuman Comb.

→ Mélanges d’insuline analogue rapide et d’insuline lente (NPH) : Novomix (Novorapid + NPH) ou Insuline Humalog Mix (Humalog + NPH).

Le chiffre qui suit le nom de l’insuline donne la proportion d’insuline rapide contenue dans le mélange : une insuline Mixtard 30 contient 30 % d’insuline rapide.

L’INSULINOTHÉRAPIE

Prévention des complications

Dans le DT1, le traitement adapté à chaque patient vise un équilibre glycémique satisfaisant (HbA1c à 7 %) pour prévenir les complications du diabète chez les patients ayant une espérance de vie supérieure à quinze ans.

Adaptation physiologique

Production physiologique d’insuline

Elle est caractérisée par :

→ une sécrétion en pic après le repas (postprandiale) pour compenser l’apport de glucose par l’alimentation ;

→ et une sécrétion basale, continue, pour gérer le glucose libéré à partir du glycogène stocké dans le foie (glycogénolyse).

Le schéma basal/bolus

Il se rapproche du profil insulinique physiologique (voir le schéma en page suivante) :

→ soit par l’association de bolus d’insuline rapide injectés avant chaque repas (3-4 fois par jour) à une insulinothérapie de base par injection d’insuline retard matin et soir ou seulement le soir ;

→ soit par l’administration par pompe portable d’une perfusion continue d’insuline rapide de résorption plus régulière (Humalog, Novo rapid), éventuellement modulée pour couvrir les besoins nocturnes et des bolus à la demande avant les repas.

Régulation glycémique nocturne

L’objectif est une glycémie au réveil inférieure à 1,2 g/l, sans hypoglycémie nocturne, au moins 5 jours sur 7. Pour cela, l’injection d’insuline retard peut être repoussée du dîner au coucher, vers 22-23 heures. Le patient peut aussi intervenir en fonction de sa glycémie au coucher :

→ pour une glycémie inférieure à 1 ou 1,2 g/l : prendre une collation peu hyperglycémiante (2 biscottes beurrées, 30 g de pain avec du fromage, 1 crème caramel, etc.) ;

→ pour une glycémie supérieure à 1,6 g/l : faire une injection d’une ou deux unités d’insuline rapide (Humalog, Novo Rapid) (voir le schéma ci-contre).

L’INSULINOTHÉRAPIE FONCTIONNELLE

Elle permet de déterminer au plus près les doses d’insuline nécessaires pour chaque patient et s’adapte aux schémas basal/bolus. Certains services de diabétologie proposent des stages d’insulinothérapie fonctionnelle aux patients.

Adaptation prévisionnelle

C’est la méthode de base de l’adaptation des doses d’insuline. Elle consiste à observer l’effet de la dose injectée la veille à la même heure, pour prévoir l’effet attendu le jour suivant. La dose est modifiée en plus ou en moins si la glycémie en fin d’action de l’insuline est trop élevée ou trop basse.

Voici un exemple d’un traitement par 2 injections d’insuline agissant 12 heures, le matin à jeun et le soir avant le dîner :

→ si la glycémie le matin à jeun, témoin de l’action de l’insuline du soir, est élevée, la dose du soir doit être augmentée ;

→ si la glycémie avant le dîner, témoin de l’action de l’insuline du matin, est élevée, la dose du matin doit être augmentée.

Adaptation anticipatrice

Complémentaire de l’adaptation prévisionnelle, elle consiste à anticiper l’effet d’événements hypo ou hyperglycémiants prévus au cours de la journée :

→ augmentation de la dose en cas de repas plus riche en glucides, ou diminution de la dose en cas de repas léger ou activité sportive, par exemple. Une variation de plus de 2 unités est préconisée pour entraîner des effets significatifs sur la glycémie ;

→ ajout d’une insuline rapide dans une injection d’insuline retard ou injection supplémentaire d’insuline rapide (au moins 2 unités), si des événements hyperglycémiants sont prévus dans les heures qui suivent l’injection.

Adaptation correctrice

Autre méthode complémentaire de l’adaptation prévisionnelle, elle consiste à modifier la dose d’insuline à injecter pour corriger immédiatement une hyperglycémie qui n’a pu être évitée. L’adaptation correctrice ne concerne que l’insuline rapide afin de ne pas entraîner de répercussions tardives. Elle doit toujours être utilisée en complément des adaptations prévisionnelle et anticipatrice. Une adaptation des doses uniquement basée sur la correction des glycémies élevées entraînerait trop de temps passé en hyperglycémie et un risque de complications.

LA CHIRURGIE BARIATRIQUE

Définition

La chirurgie bariatrique ou chirurgie de l’obésité comporte deux grands types d’intervention :

→ par restriction gastrique par anneau gastrique ou gastrectomie longitudinale ;

→ par dérivation biliopancréatique ou bypass gastrique qui consiste en la réalisation d’une poche gastrique par section de l’extrémité supérieure de l’estomac. L’exclusion de l’estomac permet une réduction du bol alimentaire et donc de l’absorption des nutriments.

Indications

Les différentes techniques de chirurgie bariatrique sont indiquées en cas :

→ d’obésité morbide (Indice de masse corporelle, IMC > 40 kg/m²), Úd’obésité sévère (IMC > 35 kg/m²) avec au moins une comorbidité sévère telle que diabète de type 2, hypertension artérielle, apnée du sommeil.

Effet sur le diabète de type 2

À court terme, une réduction pondérale significative et une diminution de l’intolérance au glucose sont le plus souvent obtenues. « La plupart des patients ne sont pas obèses, mais plutôt en surpoids, rappelle le professeur Hartemann. Dans le cas d’un diabétique obèse, c’est une raison de plus d’être candidat pour le bypass qui peut avoir un effet spectaculaire sur le diabète, sans qu’on en connaisse précisément le mécanisme, en diminuant l’insulinorésistance et en relançant l’insulinosécrétion. Certains patients sous insuline diminuent le traitement après le bypass. Ils guérissent même parfois du diabète, avec une HbA1c parfaite. »

Des indications limitées

L’engouement pour la chirurgie métabolique doit être mis en balance avec les effets secondaires défavorables éventuels du bypass gastrique : dénutrition, carences vitaminiques et complications chirurgicales. En l’absence d’études cliniques spécifiques et de recul suffisant pour apprécier les résultats à long terme, « il est difficile à l’heure actuelle de proposer en soins courants une chirurgie bariatrique pour des patients diabétiques de type 2 avec un IMC inférieur à 35 kg/m² » *. Selon le professeur Hartemann, « cette chirurgie doit être réservée à des patients obèses avec un diabète pas trop ancien et compliqué à équilibrer avec l’insuline » (voir schéma ci-contre).

GREFFE DU PANCRÉAS

Indications

L’insuffisance pancréatique dans le DT1 est la première indication de la transplantation pancréatique, mais cette intervention est complexe et entraîne une certaine mortalité. La compatibilité doit être parfaite. Aussi, la greffe n’est envisagée que lorsque le diabète pose des problèmes importants, réservée aux patients candidats à la greffe de rein et en état de la supporter cette chirurgie.

Double greffe rein-pancréas

Les complications du diabète peuvent provoquer une insuffisance rénale terminale. Dans ce cas, « la greffe du pancréas est recommandée, car la double greffe rein-pancréas peut guérir le diabète de type 1 »,précise Agnès Hartemann. De fait, et par manque d’organes disponibles, seuls les patients diabétiques souffrant de graves complications aux reins et devant subir de fréquentes dialyses sont candidats à la greffe du pancréas.

La greffe d’îlots de Langerhans

Il s’agit d’une alternative à la greffe du pancréas. Il s’agit de greffer un amas des cellules qui sécrètent l’insuline. En effet, dans le DT1, seule la partie endocrine du pancréas est déficiente. En pratique, les cellules des îlots de Langerhans sont injectées dans la veine-porte qui conduit le sang du tube digestif vers le foie, terrain le plus approprié pour recevoir ces cellules. « La greffe d’îlots de Langerhans dans le diabète de type 1 nécessite plusieurs donneurs pour avoir des îlots suffisants pour un receveur. De plus, les îlots greffés ne sont souvent plus opérationnels après trois à cinq ans et les patients sont obligés de revenir à l’insuline. On préfère alors destiner un pancréas à un receveur pour une greffe totale, que trois ou quatre pancréas à un seul receveur pour avoir suffisamment d’îlots », explique Agnès Hartemann.